הקמת מתקן ייצור תרופות בתקן cGMP: מה צריך לדעת לפני
שמתחילים לתכנן

הקמת מתקן
ייצור תרופות בתקן cGMP היא פרויקט הנדסי־רגולטורי שלם, שמתחיל במסמך
דרישות הלקוח ומסתיים בולידציה מלאה. בישראל ייצור תרופות מחייב רישיון יצרן מאגף
הרוקחות במשרד הבריאות ועמידה בתנאי ייצור נאותים לפי תקנות הרוקחים והדירקטיבה
האירופית. מי שמדלג על שלב התכנון מגלה את המחיר מאוחר יותר, בעלויות הוניות
גבוהות ובעיכובים בהגעה לשוק.

מהו בעצם cGMP

cGMP הוא ראשי תיבות של Current Good Manufacturing Practice, תקן תנאי ייצור נאותים עדכני שמבטיח איכות
ובטיחות של התרופה לאורך כל שרשרת הייצור. התקן אינו סטטי. הוא מתעדכן עם
הטכנולוגיה ועם הוראות הרגולטור, ולכן מתקן שתוכנן לפני עשור עשוי שלא לעמוד
בדרישות של היום.

בישראל,
נוהל 33 של אגף הרוקחות קובע כי יצרן חייב באישור GMP ממדינה מוכרת או באישור
מקדים מהמכון לביקורת ותקינה. הנוהל מסדיר את התנאים לייצור, ייבוא ושיווק תרופות,
והוא הבסיס שעליו נבנית כל תוכנית עבודה של מתקן חדש.

מ-URS ועד ולידציה

תכנון מתקן cGMP
מתחלק לשלושה שלבים עיקריים: קונספט, ביצוע וולידציה. בשלב הקונספט נכתבים מסמכי URS (User Requirement Specification), BOD (Basis of Design) ו-PFD
(Process Flow Diagram), שמתרגמים את דרישות התהליך לשפה הנדסית. מודלים תלת־ממדיים
ודיאגרמות P&ID נבנים בשלב הזה, כדי לתפוס התנגשויות צנרות
ובעיות מקום לפני שמניחים בטון.

בשלב הביצוע
מתבצעים פיקוח, רכש, בנייה, תכנות, מכשור ובדיקות FAT/SAT. בשלב הולידציה נערכים IQ/OQ/PQ,
נכתבים SOPs והמתקן נמסר לתפעול. כל שלב ניזון מהקודם לו, ולכן טעות ב-URS
מופיעה שוב בכל מסמך הנדסי שבא אחריו.

מי שמתכנן
מתקני פארמה turn-key מהמעבדה לסקייל תעשייתי, כמו Biopharmax, מכיר את שלושת השלבים כמעגל אחד רציף. טבע, J&J
ו-Bayer בחרו בנתיב הזה כי הוא מקצר זמן הגעה לשוק ומצמצם עלויות הוניות
ותפעוליות. תכנון נכון הוא ההפרש בין מתקן שעולה על פס הייצור בזמן לבין מתקן
שממתין חודשים לאישור.

חדרים נקיים ואוטומציה

חדר נקי הוא
לב המתקן. הסיווג נקבע לפי ISO 14644 ולפי דרישות ה-GMP, ונע בדרך כלל בין ISO 5
ל-ISO 8 בהתאם לשלב הייצור. הבחירה בפילטרי HEPA או ULPA, במערכת FFU
ובתכנון לחץ חיובי או שלילי תלויה בתהליך ובסיכון שלו. חדר למילוי אספטי דורש
סיווג אחר מחדר לאריזה, וההפרש ביניהם נמדד בעלות ובצריכת אנרגיה.

 

אוטומציה
אינה מותרות. מערכת SCADA ו-PLC מבוקרים מתעדים כל פרמטר:
טמפרטורה, לחות, לחץ, זרימה, זמן. בלי תיעוד אוטומטי קשה לעמוד בביקורת הרגולטור,
וקשה עוד יותר לשחזר אירוע חריג. תכנון אוטומציה נכון מתחיל ממפרט התהליך ולא
מהתוכנה.

אופטימיזציה של תהליך ועלות

אופטימיזציית
תהליך אינה רק עניין של תפוקה. היא גם עניין של עלות הונית ועלות תפעולית. מתקן
שתוכנן עם חדרים נקיים גדולים מדי צורך יותר אנרגיה לאוורור ולסינון. מתקן שתוכנן
עם מסלולי חומר ארוכים מדי דורש יותר כוח אדם וזמן מחזור ארוך יותר.

הכלל פשוט.
ככל שמקבלים החלטות תהליך מוקדם יותר, כך זול יותר לשנות אותן. שינוי בשלב הקונספט
עולה אגורות. שינוי בשלב הביצוע עולה עשרות אלפי שקלים. שינוי לאחר ולידציה עולה
מיליונים, ולעיתים מחייב פירוק ובנייה מחדש של חלקים שלמים. לכן מודל turn-key
שלם, שבו אותו גורם אחראי לכל השלבים, עדיף על פיצול בין קבלנים.

עמידה ב-EMEA וב-FDA

מתקן שמיועד
לייצוא לאירופה או לארצות הברית חייב לעמוד גם בדרישות EMA האירופית וגם בדרישות ה-FDA
האמריקאית. שתי המערכות קרובות ברוחן אך שונות בפרטים. ה-FDA מדגיש data integrity ותיעוד אלקטרוני. ה-EMA מדגיש ולידציה של תהליך
ושל סביבה.

תכנון שלוקח
בחשבון את שתי המערכות מהיום הראשון חוסך התאמות מאוחרות. מי שמתכנן רק לשוק
המקומי ומגלה בדיעבד שהוא רוצה לייצא, נאלץ לעיתים לבנות מחדש חלקים שלמים של
המתקן. התוספת בהון של תכנון דו־רגולטורי נמוכה משמעותית מעלות השיפוץ, והיא גם
מקצרת את זמן ההמתנה לאישור היצוא.

צמצום עלויות לא מתחיל בקיצוץ

צמצום
עלויות הוניות ותפעוליות לא מתחיל בקיצוץ חומרים או בוויתור על מכשור. הוא מתחיל
בתכנון חכם: מיקום חדרים נקיים סמוך לתהליך שצריך אותם, מסלולי חומר קצרים, ניצול
חוזר של חום, ומערכת בקרה שמתריעה מוקדם. כל אלה מתקבלים מהחלטות שמתקבלות בשלב ה-URS,
לא אחריו.

מה לבדוק אצל המתכנן

לפני
שבוחרים מתכנן למתקן cGMP, כדאי לבדוק שלושה דברים. האם הוא מכיר את נוהל 33 של אגף הרוקחות ואת דרישות
הרישוי. האם יש לו ניסיון בפרויקטים דומים בהיקף ובסוג התרופה. והאם הוא עובד
במודל turn-key שלם או רק בשלב מסוים. מתכנן שאחראי רק לשלב אחד
מעביר את הסיכון לבעל השלב הבא.

כדאי גם
לבקש רשימת פרויקטים קודמים ולשאול איפה המתקן עומד היום, כמה זמן לקח מאבן פינה
ועד ולידציה, ואיזה סטיות מהלוח נתקלו בהן. תשובות מדודות אומרות יותר מכל ברושור.

ולידציה שאי אפשר לדלג עליה

ולידציה
אינה ניירת. IQ (Installation Qualification) בודק שהמתקן הותקן לפי
המפרט. OQ (Operational Qualification) בודק שהוא פועל בתנאי הפעלה שונים. PQ (Performance Qualification) בודק שהוא מייצר בעקביות את התוצר הנדרש. שלושת
השלבים מתועדים בפרוטוקולים, וכל סטייה מהמפרט מטופלת בדוח חריגה.

בלי ולידציה
מלאה אי אפשר לקבל רישיון יצרן, ואי אפשר למסור את המתקן לתפעול. מי שמזרז ולידציה
כדי לחסוך זמן מגלה שהרגולטור מחזיר את התיק, והזמן שחסך הופך לחודשים של תיקון.

מתקן cGMP
הוא גם הנדסה וגם רגולציה, ומי שמפריד ביניהם משלם פעמיים. ההשקעה בתכנון מקדים
חוזרת בתוך שנים ספורות של תפעול תקין, ובזמן הגעה לשוק שמתקצר בחודשים. מי שמתחיל
מהסוף, מהתרופה שעומדת לצאת מהמתקן אל בית המרקחת, מגיע לתכנון הנכון הרבה יותר
מהר.